淺析天然植物類抗癌藥臨床應用的發展趨勢

関研

植物生物鹼和其他天然藥物是抗腫瘤藥中的領先類別，從臨床用藥情況看，呈現出逐年上升的趨勢，已在抗腫瘤藥物中佔據了半壁江山，從而帶動了其原料藥市場容量的不斷增長。2000年全球抗癌藥物市場總值達236.13億美元，比上年增長了3.9％。2003年最暢銷的400種處方藥中的20種抗癌藥品，銷售額達94億美元，其中天然植物堿提取藥物占37％。在該類藥物中，天然及半合成紫杉醇的銷售額近25億美元，喜樹堿衍生物藥品則已超過10億美元。

目前，在中國抗腫瘤藥市場上，銷售較好的天然植物堿提取藥物品類是紫杉醇、羥基喜樹堿、長春瑞賓、香菇多糖、多西他賽、欖香烯等。這類藥物不但在干擾癌細胞的微蛋白合成中發揮主要作用，而且還具有誘導細胞凋亡、抗血管形成的積極作用，在抗腫瘤藥物中確立了不可替代地位。該類藥物臨床需求的走高，推動了其上游原料藥市場日趨火爆。

羥基喜樹堿是從珙桐可植物喜樹（Camptotheca acuminala Decne）中提取而到的微量生物鹼，具有顯著的抗癌活性，是最具特色的植物生物鹼類藥物之一。該藥可選擇性地抑制拓撲異構酶，干預ＤＮＡ複製，是一種常用的抗腫瘤藥物。“拓撲異構酶抑制劑”是一類極有前景的抗癌新藥，包括：羥基喜樹堿、喜樹堿衍生物藥物拓撲替康、伊立替康、CPT－11，以及7－乙基－10－4－（1－呱啶基）－1－呱啶基羰氧喜樹堿，喜樹堿－11、9－ＡＣ（9－氨基喜樹堿）和9－NC（9－硝基喜樹堿）。目前用於臨床的拓撲異構酶Ｉ抑制劑均為喜樹堿的類似物，羥基喜樹堿已載入《新編藥物學》14版中，適應症為肝癌、結腸、直腸癌、肺癌及白血病，是中早期結腸直腸癌的主要臨床用藥。全球對該類藥物的開發同紫杉醇一樣，已達到一定高潮，這也加速了抗腫瘤用藥水平的不斷提高。

結腸直腸癌在西方國家中約占所有癌症患者的10％～12％，隨著飲食結構的變化，結腸、直腸疾病的發生率有上升趨勢，目前結腸直腸癌已是中國常見腫瘤之一，死亡率占4.54％。以往採用包括外科手術為主的綜合治療，總的有效率徘徊在50％左右。羥基喜樹堿HCPT對拓撲異構酶Ｉ有特異性抑制作用臨床研究得到突破後，對結腸直腸癌的治療有了一定的提高，術後採用羥基喜樹堿為主的化療方案，療效確切、毒副作用較小，受到了醫生和患者青睞。該品已列入中國《國家基本醫療保險藥品2000年目錄》中，為天然來源抗腫瘤藥甲類藥品。

喜樹堿衍生物的主要製品是伊立替康，該藥由日本第一制藥公司於1994年7月首次在日本上市，商品名為Campto；德國安萬特開發的伊立替康（開普拓），1995年5月獲FDA批准上市；法瑪西亞公司的伊利諾替康商品名為Camptosar，1996年6月獲FDA批准上市，現今已是輝瑞旗下的產品，2003年這個產品的全球性市場為6億美元。喜樹堿衍生物的另一個藥物為葛蘭素史克公司的拓撲替康，商品名為Hycamtin，1996年5月獲FDA批准上市，2002年該藥的銷售收入為1.46億美元，2003年增長了17％，達到1.71億美元。

紫杉醇是一種天然植物類抗腫瘤新藥，於20世紀60年代末由美國國立癌症研究所（NCI）從太平洋短葉紫杉的樹皮中提取，分離後得到具有紫杉烯環的二萜類化合物。經NCＩ與施貴寶公司30多年的開發，1992年12月獲得FDA批准上市，商品名為泰素，現已在世界50多個國家上市，主要用於治療卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等惡性腫瘤。

紫杉醇是細胞抑制劑類抗腫瘤藥物，可幹擾癌細胞的微管蛋白合成從而發揮抗癌作用，它對正常細胞基本無影響。它對大多數實體瘤有強力抑制作用，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤的療效確切、副作用較小，故上市10年來一直保持較高的增長率。同時，它也用於風濕性關節炎、皮膚病症的治療。該產品以注射劑為主，輔以粉針和膠囊劑、凝膠劑。

雖然紫杉醇是施貴寶的獨家產品，2000年達到了銷售的最高峰，為15.92億美元，其原料藥市場約在2億美元左右。但同年FDA已原則上同意其作為通用名藥上市。隨著許多企業的生產加盟，紫杉醇處方藥品已有所下降，最終將有利於廣大腫瘤患者。
從1994年起，中國開始進口紫杉醇製劑用於臨床，1995年中國國內成功開發了二類新藥紫杉醇，1996年雲南漢德生物技術公司獲得紫杉醇原料藥生產批文，1998批准北京協和藥廠、上海三維制藥公司、太極集團、海口藥廠生產紫杉醇原料藥，目前已有9家制藥企業具有紫杉醇原料藥及注射劑生產註冊證。

國內外製劑需求的增長也帶動了原料藥市場走向火爆，有關方面估計全球紫杉醇原料產量已近500公斤（系根據製劑銷量推算出的數字）。可以預料，今後醫藥工業對紫杉醇原料藥的需求量還將陸續上升。 由於該品是一種昂貴的抗腫瘤藥物，每公斤原料藥售價曾高達數十萬美元，從而使中國紅豆杉這一頻臨滅絕的天然植物成為致富的源泉。近兩年，全球紫杉醇產量已在上升，外銷競爭激烈，2003年原料藥售價約在22萬美元左右。由於價格的合理性變化，臨床應用的擴大，紫杉醇仍然有較大的利潤空間，但是同質化、低水平的重複建設也是商戰中急需反思的課題。

此外，多西他賽同屬於微管解聚抑制劑，該產品由法國羅納普朗克樂安公司開發的一個半合成紫杉醇衍生物，該品以注射劑為主，輔以粉針和膠囊劑，是用於乳腺癌、非小細胞肺癌的化療藥物。1995年在墨西哥首次上市，1996年5月獲得FDA批准，商品名為泰素帝，隨後進入歐美多國市場； 2004年5月19日FDA批准了安萬特的泰素帝與強的松聯合給藥，治療晚期轉移性前列腺癌症。

多西他賽產品收率為2％，其效果比紫杉醇好，在相同的劑量時通過抑制細胞分裂，抗微管的解聚能力是紫杉醇的兩倍，其抗腫瘤譜更廣泛，經濟上更具有實用價值，最初上市時年銷售額為3億美元左右，中國國內售價每公斤在10萬元左右。近幾年，多西他賽良好的作用機制和強大的營銷攻勢，推動了產品市場一路上揚，2003年全球性市場已達15.41億美元，同比上一年的增長率為8％。