CARESENG系列產品研發對中藥現代化的啟示與思考

加拿大整合癌症療法協會
Canadian Integrative Cancer Therapies Association
賀福長醫師

為什麼人類在對抗癌症的戰役中是失敗者？為什麼目前抗癌藥物成效甚微？我們認為主要原因是腫瘤細胞的基因具有不穩定性與非均一性即腫瘤細胞異質性、腫瘤細胞多藥耐藥性以及當今抗癌藥物設計思想的不完善性等幾方面因素決定的。由於當前抗癌藥物均是基於癌細胞的某些特定的生物學特性而設計的，因此只能對同一腫瘤細胞內的部分癌細胞具有殺傷力，而其餘的癌細胞均不敏感；再加上癌細胞的耐藥性，完全可以想像療效是差強人意的。這一臨床實踐充分揭示了當今抗癌藥物設計按著單一機制、單一靶點設計癌症藥物的缺陷。在研發過程中，新型抗癌產品CARESENG借鑒了中醫藥治療學配伍與複方的基本思想並與現代醫藥學的循證醫學基本原則有機結合，開發出多重機制、多靶點、全方位攻擊腫瘤細胞的新型抗腫瘤新藥。

CARESENG 系列抗癌製劑是由幾種達瑪烷苷元組成的複方，其複方構成的主要單體是PAM200和PBM300,其中PAM200是特異性腫瘤凋亡的快速誘導劑（祛邪作用），它能啟動所有的Caspases 通道，使癌細胞凋亡；通過抑制Akt 酶的磷酸化，使癌細胞的生存通道關閉；另外還會在腫瘤細胞內產生大量超氧陰離子而使癌細胞產生凋亡；PBM300則是強的抗腫瘤免疫刺激劑(扶正作用)，它能刺激樹狀細胞（Dendritic Cell）分化及自然殺傷細胞的增殖，並能通過誘導干擾素釋放殺傷腫瘤細胞。因此，CARESENG 系列抗癌製劑的設計既符合中醫治療學“扶正祛邪”原則，同時，也符合當今最新腫瘤治療學發展趨勢。

1. CARESENG 系列抗癌產品研製對中藥現代化的啟示

賈韋國（William Jia）博士是UBC大學終身教授，也是CARESENG系列抗癌產品發明人之一。他基於十幾年來從事中草藥中的達瑪烷苷元類化合物的抗癌活性的研究以及和其他科學家們攜手開發CARESENG 系列抗癌製劑的基礎上，深刻認識到中藥現代化不是簡單地中藥西藥化，更不是中藥單體化，中藥國際化也不是中藥西方化。並因此嘗試將中醫藥學的基本思想與現代醫藥學開發新藥標準有機結合，試圖開闢一條中藥現代化的新路。從現代醫學觀點看來，傳統中醫藥治療的基本思想是利用多種成分、多系統、多層次、多靶點以及多重機制調節來達到治療目的。因此，中藥複方製劑與合理配伍是中醫藥治療學的精髓與主流。這一中醫藥治療學基本的指導思想目前雖然未完全被西方主流醫學領域所認同，但也引起了廣泛的關注。眾所周知，傳統西藥研製與開發是以單個化合物為出發點的，尤其強調藥物作用靶點的專一性和特異性。如何將中醫藥學的整體、系統治療的觀點及其精華複方的概念應用到當今中草藥的開發與現代化上，是一個尚待解決的難題。究其原因，傳統中藥包括中成藥本身也有許多固有問題，例如其成分複雜，有效組分的生化性質不明，藥物的化學成分無法穩定和定量化，以及對於藥物中有效組分的吸收，分佈和代謝無法做到定性定量等等。這些問題的存在極大地妨礙了傳統中藥走向世界，是中藥現代化的重要課題與難題。

基於以上的認識，賈博士大膽提出了Selective Multicompound Drug（SMD）這一藥物設計的新概念，希望為目前中藥現代化提供新的方向與思路。這一概念提出是將中醫藥學配伍、複方概念、治療學上多靶點及多重調節機制的指導思想與現代制藥標準及循證醫學原則有機結合，強調有限的可選擇的單體在基於科學驗證的基礎上合理、有效及優化組合，而不是將許多性質不明中藥化學成分簡單的混合，即符合國際上通行的“安全、有效、可控、穩定”的品質標準。這一概念提出是傳統中醫藥學與現代醫藥學的在高層次上結合與昇華，是一種“揚棄”。SMD的定義是由不同功能的藥理活性明確的少數化合物組成的用於治療特定疾病的一個複合藥物 ，其內涵是：

（一）目前中藥新藥的研究更注重于複方的作用，注重複方中各成分的比例和實際的臨床療效，而不是某種有效成分的含量有多高。通過複方中的各成分合理的配伍達到增效減毒的作用。即利用中藥配伍中“相須、相使”達到增強療效；“相畏、相殺”來減低毒性的目的。因此SMD概念強調根據藥物特殊的臨床定位，選擇數目有限的藥理學機制明確幾種單體有效地組合，利用其多靶點、多重機制原理產生協同作用來達到增加療效的目的。大量實驗結果均表明CARESENG 系列抗癌製劑複方製劑在腫瘤治療上優於所組成的各個單體，就是最好的例子。並可針對藥物不同的市場地位，通過調整不同單體的比例，而開發出不同的新產品。

（二）SMD概念要求複方中的有效成分必須有著清晰的化學結構、能定性定量並且能進行現代醫藥工業化的生產，有完善的品質控制，產品品質達到國際標準。中藥要走向世界，我們必須要按照現代醫藥學的標準及國際通行的標準來要求中藥的現代化，必須經過科學地研究，才能解決中藥“知其然而不知其所以然”難題，才能走向國際醫學的主流社會。

（三）SMD 要求主要的構成單體必須符合藥物藥代動力學的原理，充分地瞭解其吸收、分佈和代謝的規律；另外，要採用現代科學方法，闡明各單體這些活性成分與作用靶點之間的相互關係以及各單體之間的相互關係，做到真正的“安全、有效、可控、穩定”。

（四）“藥物臨床療效好才是硬道理”，SMD 倡議徹底改變中藥新藥開發過程中在中藥研製和審評中重基礎研究輕臨床研究的現象，將中藥新藥的臨床實驗放在新藥開發的中心地位。

（五）“沒有專利，就沒有藥物”。中藥是中華民族最具知識產權的瑰寶之一，但中國在國際中藥市場的銷售額中僅占5%左右的事實的確讓我們感到汗顏，應該牢記“青蒿素”、“銀杏靈“的教訓，做好中醫藥及其相關產品的專利申報，保護好中華民族醫藥知識產權。CARESENG 系列抗癌製劑就是建立在一系列的專利基礎之上的，是在嚴格的知識產權的保護之下開發出來的的。惟有這樣，中草藥才能走出“中國城”,真正走向國際化。

2. CARESENG 系列抗癌製劑研製成功對中藥現代化有關問題的思考

醫藥產業是充滿生機、前景廣闊的高新技術密集型產業，是全球公認的國際化產業，是當今世界發展最為迅速的產業之一。《Harvard Business Review》（哈佛商業評論）在2003年曾預測，中草藥現代化將是未來20年最重要的4大產業之一。根據聯合國機構的統計，全球草藥市場的規模估計每年可達600億美元，將占整個藥品市場20%左右。在下一個世紀生命科學的發展和回歸自然的世界潮流中，中國傳統醫學的突破，有可能成為中華民族對整個人類的新的重大貢獻之一。然而在如此龐大且高速增長的市場中，中國在國際中草藥市場中僅占5%的份額，與其數千年的草藥應用歷史極不相稱。中國是個中藥材資源大國，多年來中藥出口一直以藥材資源為主。國外利用這些相對廉價的藥用資源，生產出高附加值草藥產品，再回頭佔領包括中國在內的世界醫藥市場，獲取高額的利潤。而中國以高昂的生態環境資源為代價，卻只換來少量經濟利益。更為嚴峻的是，歷史上曾經是中國的小學徒的東亞近鄰的日本及韓國通過從中國進口中草藥原材料，加工製作成“漢方制藥”產品出口，佔領了包括中國在內的國際市場份額的90%。近年來歐美許多企業也紛紛加入這一產業“淘金”。由於歐美的醫藥企業在資金、技術、包裝、行銷手段等方面的絕對優勢，它們不僅在國際市場上攻城掠地，也直指有使用中草藥悠久歷史的中國市場。因此，中藥現代化面臨著巨大的挑戰與歷史機遇。

我們認為，實現中藥現代化，首先要做到思想觀念的現代化。中藥研究一定要解放思想，堅持“百花齊放，百家爭鳴”的方針。臨床療效好才是硬道理，才是金標準。我們應該放棄中藥現代化的模式之爭，大家應在“臨床療效是檢驗中藥現代化成功與否的唯一標準”上達成共識。不論是化學藥的模式還是植物藥的模式雖然可能對中醫理論發展的直接促進作用不大，但其工藝先進、品質穩定可控，療效可靠、有市場競爭力，並成為全球發展傳統醫藥和現代醫藥的成功模式，從某種意義上講，代表了醫藥生產力的發展方向，最終對整個中醫藥事業發展起到推動作用。因此，對於中藥現代化模式的抉擇，應該不僅是“古為今用”、還要“洋為中用”，積極地將化學藥和植物藥發展模式吸納進來，“揚長避短”。只有這樣，才能真正實現中藥現代化，才能在嚴峻的中草藥國際市場上佔有與中草藥大國相配的市場份額。

實現中藥現代化，還應該從兩方面著手，即實現中藥現代科學化及推進中藥產業化國際化化。一方面，要加大科學研究的力度，集中優勢兵力重點解決中藥科研的熱點和難點，突破制約中藥現代化發展的瓶頸，創建中草藥提取、分離、分析共性技術平臺。另一方面，要加大產業化開發力度。中藥的產業化一定要堅持高起點，並將現行的國家標準和規範貫穿於中藥研究、開發、生產、經營、使用和管理的各個環節。如果將中藥現代化比作兩個輪子的推車，那麼，科學研究和產業開發就是這推車的兩個輪子，缺一不可，那麼推手即是市場。市場競爭是嚴峻的和殘酷的，我們只有按市場的遊戲規則做事，才能真正實現中藥的現代化。

CARESENG 系列抗癌製劑開發過程就是充分吸收和借鑒了中醫治療學配伍與複方的基本思想，並巧妙地將植物藥與化學藥開發模式應用於該新藥的開發之中，開發出了既符合現代醫藥學制藥標準，同時又借鑒了中醫藥學複方的觀念的抗癌產品。因此CARESENG 系列抗癌製劑來源於中草藥，但又在許多方面高於一般中成藥的標準。我們相信CARESENG 系列抗癌製劑的研製成功將會給中醫藥的現代化帶來有意義的啟示，為廣大的癌症患者帶來福音。