談談癌症患者化療後的骨髓恢復與化療中的骨髓保護

保平

眾所周知，放療和大多數化療藥物會抑制患者的骨髓功能，使得患者出現造血障礙，尤其是中性粒細胞（白血球的主要成分）降低，而作為免疫衛士的白血球降低，會使患者的免疫系統受損，如此又反過來促使癌細胞加速增殖或導致其他疾病，不斷惡性循環，直至病人死亡。

據統計，90%的癌症患者使用某種形式的化療，而中性粒細胞減少是許多癌症化療時常見的嚴重併發症，大約50%接受化療的癌症患者發展為嚴重的中性粒細胞減少症，此時患者處於高危致命性感染中。一般而言，只有不足10%的患者事先接受了預防中性粒細胞減少症的治療。研究顯示，30%～40%事先未接受促進白細胞增生藥治療的化療患者出現了中性粒細胞減少症。

目前臨床上用於治療因化療導致的骨髓抑制的藥物為各類的“重組人粒細胞集落刺激因數”（Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor，rhG-CSF，rhM-CSF，rhGM-CSF等），這些藥物仍有諸多不如人意之處：

其一，這些藥物的一大缺點，是藥效作用時間短，必須密集長期使用（多數藥物需應用14天以上），如果停藥時間較早，白細胞計數水準容易回落。儘管近年來已有長效型的藥物問世，可免除不斷用藥的麻煩，但在不良反應、患者體征要求方面並無改善。

其二，在臨床應用中，這些藥物有較高的不良反應發生率。常見的不良反應有：頭痛，四肢骨頭、關節、肌肉疼痛，以及背痛或盆腔下腹痛，皮疹、瘙癢、低熱、疲乏勞累感，有時甚至可以誘發哮喘，心動過速或心律失常。第一次使用時，可以出現頭暈，臉紅充血，甚至昏厥；長期使用可以導致水鈉瀦留、體重增加等。

目前這類藥物佔據全球主要市場的，為美國安進公司（Amgen）生產的rhG-CSF類的品牌藥Neupogen及其長效型Neulasta，下表為美國FDA公告的Neulasta的臨床試驗研究資料：

在設有安慰組控制的研究中不良反應率大於或等於10%

2007年，美國FDA再次公告要求安進公司修改該兩種品牌藥的安全警告標示，除原有標示的各種不良反應外（即如上所述），新增加的安全警示有：
（1）脾破裂（Splenic Rupture），已有使用Neupogen及Neulasta導致脾破裂，包括死亡的報告；
（2）急性呼吸窘迫綜合征（ Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS ），一旦出現此種症狀，應立即停止使用該二種藥物；
（3）過敏反應（Allergic Reactions），包括過敏症，皮膚出疹，蕁麻疹，嚴重反應者應永久終止使用該二種藥；
（4）鐮狀細胞疾病（Sickle Cell Disorders），鐮狀細胞紊亂的患者使用該二種藥物，會導致嚴重的鐮狀細胞疾病危機。嚴重的鐮狀細胞疾病，在某些情況下會造成死亡。
（資料來源，美國FDA標籤檔）

另據美國華盛頓大學醫學院的研究報告，使用rhG-CSF藥物會導致骨質流失甚至骨癌。在這項研究中，研究人員給予小鼠G-CSF八天。他們發現小鼠的骨質流失，而注射癌細胞的小鼠給予G-CSF後，發現牠們的骨骼腫瘤也增長了。因此研究人員推斷這種生長因數會破壞骨骼，除了減少骨骼密度之外，也可能增加骨癌的風險.

其三，這些藥物的適應症（患者體征要求）很嚴，妨礙了普遍應用，且僅有單一的升白功能，對病患其他症狀和體征沒有幫助。

其四，這些藥物多數為基因工程生產，生產成本和銷售價格高昂。

相較而言，由天馬藥業集團研發的、取自天然植物活性物質的達瑪烷苷元製劑PandiMex（博迪克）注射劑就具有明顯優勢：一是藥效時間長，一個療程只需一至二次注射；二是具有多靶點的優勢，適應症要求很寬，可普遍應用；三是副作用很輕，並能綜合改善患者的病症；同時在價格上亦比重組人粒細胞集落刺激因數藥物低廉。

如上結論引自天馬藥業集團於喬治亞共和國國家腫瘤中心所作的臨床試驗報告：
PadiMex用於治療放、化療導致的骨髓抑制試驗已經完成，這個臨床試驗是嚴格遵照國際通用的GCP原則指導下進行的。入組的35個病例均為放化療引起的中度以上骨髓抑制腫瘤患者，白細胞計數最低為0.5 ˣ 109/L（正常值為4.0 ˣ 109/L），平均值為2.04 ˣ 109/L，PandiMex靜脈注射每天一次6000mg，連續兩天，然後觀察14天，90%以上的患者治療後第二天即出現白細胞計數的顯著升高，有的甚至達到11.2 ˣ 109/L，平均白細胞計數達5.0 ˣ 109/L，隨後的2周時間裏雖有小幅波動，但均穩定在此數值左右。其白細胞計數的波動曲線表明，PandiMex既有刺激骨髓中儲存的血細胞釋放的作用，且在治療中觀察到病人腫瘤相關症狀的改善也很明顯。在治療過程中病人出現的副反應為與輸注速度有關的一過性竇性心動過速，降低輸液速度至100ml/分後即行消失，另外個別病人有輕度過敏反應，表現為下肢皮膚紅斑，均在第二天即行消失，也有病人胃腸道不適；所有不良反應均為輕度，無需藥物處理即可自行消失，總體出現率低於5%。這一臨床試驗充分證明了PandiMex用於解除放化療後的骨髓抑制，恢復骨髓功能的臨床安全性和有效性。

在臨床應用上，“骨髓恢復”與“骨髓保護”是兩個不同概念。前者指已經接受過放、化療、已經造成骨髓損害的病人，其總量約占全部癌症病患的30%左右，對這部分病人施行的是治療，與病人的放、化療是相對獨立的兩種治療過程。而後者的核心概念是“保護”，受體是尚未進行放、化療，或已經接受過骨髓恢復治療、須繼續進行放、化療的病人。因此，骨髓保護須密切配合放化療的療程施行。

由於多數重組人粒細胞集落刺激因數藥物只是單一升白，因此只能在患者白血球降低後使用，不能作為正常使用的骨髓保護劑與化療配合應用（否則將導致病人白血球過高甚至白血病），因此在預防方面處於劣勢。而PandiMex具有綜合調節病人免疫系統的功能，可作為正常使用的骨髓保護劑與化療同時應用，以保護病人骨髓免于受損，PandiMex在骨髓保護方面佔據較大優勢。

天馬藥業集團已經規劃將PandiMex作為癌症患者化療後的骨髓恢復，以及化療過程中的骨髓保護劑，向美國FDA申報IND臨床試驗研究。