精誠所至,寶藏為開——安進的傳奇成功之路

  成立 於1980年的美國安進(Amgen)公司只有短短的不到三十年歷史,卻從最初的無名小字輩發展到如今舉世公認的生物藥業的頭號巨頭,2006年總收入高達142億美元,淨收入29.5億美元,總資產339億美元,有形資產(Cash and marketable securities) 63億美元,股市市值約800億美元,全球員工2萬多人。多年來安進公司穩坐全球生物藥業公司排名的頭把交椅,銷售額比第2名的基因技術公司(Genentech)高出1倍多,比第3名的生物基因公司(Biogen Idec)高出3倍。從1981年公司開始運作至1989年第一個藥物上市,安進共投入兩億多美元的資金,換來了從1989年至今超過900億美元的累積產品銷售額,和累積超過220億美元的淨利潤。安進公司的成功,給全球眾多擁有尖端科技但小規模的生物技術研發公司提供了一個由理想轉變為現實的傳奇榜樣。安進是個神話,但又不是神話,他們秉持著他們的專業與恒心,實實在在地走路,走過了雄心創業、艱難維持、成功發達的三部曲路程。

雄心創業曲:一“紅”一“白”起家

       安進公司創立的背景,與1980年美國國會通過的一個叫“Bayh-Dole”法案有關。在該法案通過之前,凡由聯邦政府出資的科研專案,成果均須無償上交政府,是否產業化亦由政府決定,“Bayh- Dole”法案的主要精神是“放權”,規定學校或研究單位若能獲得社會資金資助完成科研項目,可自行投放市場,政府將給予排他性特許經營保護鼓勵。這一法案大大刺激了科學家與風險投資商合作創業的積極性,尤其促進了生物科技的繁榮,安進公司就是在這樣的政府政策背景下創立的。
安進公司自己的資料只說明本公司“由一群科學家與風險投資家合夥創立”,而Nasdaq的上市公司資料中則明確指出共有四個創立者,三個風險投資家:Bill Bowes,Frank Johnson,Sam Wohlsteader,和曾任MIT(麻省理工)化工系主任的科學家Raymond Baddour。
尚未找到公司創始資本額數據,但許多英文資料皆稱其為“小規模起家”(Tiny Start),有篇文章披露Bill Bowes出資10萬美元,而他在納斯達克上市公司介紹的四個創始人中排在第一,許多資料也顯示他在創辦公司時起了主要作用,可見當時合夥資本確實很小。不過在整整20年後的2000年度全美個人擁有生物技術行業股票排行榜上,Bill Bowes躍上第一位的寶座,手持本行業股票面值超過6億美元。
文章資料對四個創始人各自對公司的貢獻敍述不多,倒是對公司首任CEO George Rathmann(以下稱為“喬治”) 十分尊崇,給人印象似乎安進公司是他一個人搞起來的。
在加盟安進之前,化學家喬治是雅培(Abbott)公司診療研究發展部副主任,儘管許多文章資料稱其為安進的合夥創始人(Co-founder),但安進自身資料明確指出他是被公司聘用的(recruit)。但不管怎樣,喬治對安進的獨特貢獻是別人無可替代的,表現在:
1.為安進拉來大筆風險投資。喬治在雅培就有融資高手之稱(Golden throat),既是“金喉嚨”,說明其遊說能力很強。許多文章把安進最初的1900萬美元啟動基金全都歸功於喬治,說是他“raised”(引來)的,作為籠統的說法,也可以這麼說。經搜尋各種資料,這筆啟動資金主要來自下列幾方面:
雅培公司:500萬美元,這顯然是喬治Raise來的。
Jim Blair的New Court風險投資公司:300萬美元。
Tosco公司(一家從葉岩提取石油的公司):數目不詳。
Bill Bowes自己創辦的風險投資公司:數目不詳。
至於四個創辦人合夥的小額資金,不屬於風險投資之列。在1981年,1900萬美金是個很大的數字,安進公司在沒有任何產品上市且規模很小(創辦之時僅7名成員)的情況下,靠炒作概念就拉來這麼一大筆資金,非常不容易,喬治功不可沒。
2.在未有產品問世的情況下,憑著實驗室研發成果,把公司包裝上市,融來大筆資金(詳情後述)。
3.組建了紅、白兩支研發隊伍,一支以華裔科學家林福坤(Fu-Kuen Lin,出身臺灣基隆)為首的“紅軍”,主攻促紅細胞生成素(Erythropoietin,簡稱EPO);另一支以Larry M. Souza為首的“白軍”,主攻促白細胞生成素G-CSF,為後來名揚全球的兩大當家藥物一“紅”(重組人血紅細胞生成素Epogen),一“白”(重組人血白細胞生成素Neupogen)打下了堅實基礎。
喬治在安進工作到1990年退休,這段時間可以說都是在幫安進打天下。安進成功後,喬治名聲大震,幾乎被尊為生物藥業的開山祖師。當年聘請喬治是由兩個創辦人風險投資家Bill Bowes與科學家Raymond Baddour一起商量後決定的,本世紀初,兩個老闆邀請喬治回到當年簽訂聘用協議的一棟小屋子懷舊並合影留念,照片中喬治安坐在輪椅上,Bill Bowes和Raymond Baddour兩人一左一右站在他身後,照片刊登在安進公司的網站上,可見喬治的地位非同一般。順便說一下,喬治於2003年犯腎病不得不做腎透析,恰好用上了他主持研發的Epogen,他說可能是老天的安排。
關於Epogen和Neupogen,嚴格說都不是藥,而是一種運用基因克隆手段重組合成的刺激劑,前者用於刺激人體腎臟內促使血紅細胞生成的荷爾蒙EPO,後者用於刺激人體骨髓內白細胞生成因數G-CSF。安進起家時的主攻目標是Epogen。2002年出版的《制藥業真相》(“The truth about the drug companies”,by Marcia Angell)一書中對Epogen的研發過程如此述評:
“EPO是人體中自然產生的一種物質——由腎製造的一種荷爾蒙,用於刺激紅血球的再生。這種被稱作促紅細胞生成素的荷爾蒙,是1976年芝加哥大學的尤金•哥得沃森(Eugene Goldwasser)發現的,他在若干個研究室中進行了基礎研究,認為人體的腎必須能夠製造出這樣一種物質。哥得沃森和芝加哥大學都沒有將這種荷爾蒙申請專利,也沒有試圖去合成它。而哥倫比亞大學的一項由國家衛生研究所資助的研究發明了一種技術用於製造生物製劑,該大學很快將這項技術申請了專利。一家剛設立的小生物技術公司Amgen公司從哥倫比亞大學那裏經過授權獲得了這項技術,並開始大規模開發商業化合成促紅細胞生成素分子的技術。Amgen公司現在已經成為制藥業巨人,它每年通過醫療保險向腎衰竭病人銷售Epogen能夠賺得20億美元的收入。因此,與紫杉醇(Taxol)的例子一樣,公眾需要為Epogen兩次付費——第一次付費是支援了發現這種藥物的研究工作,第二次通過醫療保險為購買藥物付費。哥得沃森則沒有因為他的基礎性研究獲得一分錢。”
這段述評告訴人們三件事:第一,EPO最初由芝加哥大學的Eugene Goldwasser所發現,但他沒有申請專利,也沒有試圖合成它;第二,哥倫比亞大學發明了一種用於製造EPO生物製劑的技術,申請了專利;第三,Amgen公司接過哥倫比亞大學的專利,並進行大規模商業開發,獲得成功。
那麼,哥倫比亞大學的專利技術究竟為何,《制藥業真相》一書並沒有詳述。安進公司自己發佈的資料也沒否認EPO與哥倫比亞大學的關係,而說是與哥大“合作”,強調本公司以華裔科學家林福坤為首的研究團隊“成功克隆出紅細胞生成素基因,林福坤將人類的紅細胞生成素基因注入中國倉鼠卵巢細胞,利用基因工程技術使這些細胞產生激素。這項發明的直接成果便是治療貧血藥物Epogen”。
比較安進和《制藥業真相》的說法,可大致判斷為:安進首先引進哥倫比亞大學的實驗室研究成果專利,再進行自己有獨特發明的工業化生產研究(林福坤連同安進的Epogen生產技術獲得美國專利,就可證明安進有自己的發明創造)。眾所周知,從實驗室技術轉化為商業生產,是一大臺階,這確實是安進的創造,也說明了安進,或具體說CEO 喬治獨到的科學與商業眼光,因為喬治孤注一擲,將公司首次上市融來的4200萬美元的資金主要砸到了Epogen上。
安進的Epogen研發技術於1987年獲得美國專利,Epogen作為商品名也和該藥物的技術手段一樣:把EPO與Amgen重組一下,變為安進的EPO。在獲得專利的消息發佈會上,喬治相當謹慎,只期望能在美國獲得1億美元的市場,但事實上後來的市場遠遠超出了預期。按《制藥業真相》一書的說法,安進每年須支付Epogen銷售收入的1%給哥倫比亞大學。
“紅軍”Epogen大規模生產技術的研發成功,帶動了另一個新藥—“白軍”Neupogen的研發(如同Epogen,這個商品名是白血球減少症Neutronpenia與Amgen的重組)。 沒有資料顯示Neupogen 與別人有什麼瓜葛,確系安進自己的專利。不難理解安進為何要研發Neupogen,既然人血有紅、白細胞之分,那麼有需要“升紅”的,就一定還會有需要“升白”的,事實上癌症化療造成骨髓抑制導致白細胞下降的情況非常普遍,“升白”一樣有很大市場。儘管兩種藥的作用點不一樣,一個在腎臟,一個在骨髓,但道理都一樣,都屬於“集落刺激因數”(CSF)類別,都是通過克隆並重組基因的手段達到商業生產目的。Epogen的研發成功對Neupogen的研發無疑具有借鑒指導意義,“紅”、“白”兩軍就這麼左、右協同,朝著無比廣大的市場突破奮進。

勉力維艱曲:與“強龍”妥協

搞生物制藥需要大筆的投資,那麼,安進是怎樣弄來錢的呢?
安進是在1980年4月8日成立的,最初的名稱叫AMgen,並直接標明Applied Molecular Genetics(應用分子遺傳學),1983年改為現名Amgen。公司選址于洛杉磯東北郊的千橡市(Thousand Oaks)。作為生物技術公司,選在這個地方確實怪怪的,因為千橡市地處半荒漠戈壁,安進紮寨的地方更是不毛之地,很難生長生物。但這裏靠近包括著名的加州理工學院在內的多所高校,學術氛圍濃厚,安進終於在不毛之地生長了起來。
公司於1981年開始運作。安進最初的目標並不是現在的生物制藥,而曾試圖涉足石油行業,利用基因技術研製可讓葉岩析油的有機物,還有家禽家畜飼養業,研製各種能催肥小雞或小豬的人造蛋白,以及其他新型的特種化學製劑,比如能替代天然染色劑為牛仔褲上色的克隆靛青等等。當然,這些項目最終都沒有做,否則安進就不是現在的安進了。
最初的啟動資金,所有資料包括安進自身的說法都是大約1900萬美元,在公司成立兩年後就差不多快用完了,公司必須尋找新的資金。尋找資金最快最簡捷的方式,就是公開發行股票上市融資去。但上市融資必須有一個好的專案,安進上市的融資項目,竟然是用於催肥小雞的人造蛋白生長素,再加上與雅培公司在診斷方面的合作。
1983年6月,安進在納斯達克掛牌上市,發行235 萬股,以每股18美元開盤,但第一筆市場交易是以16.5美元成交的。這次上市共融到4300萬美元。
但安進為萌芽之中的生物技術產業敲開股市大門後,這扇門立即又關閉。第一筆市場交易後的3個月內,安進的股價降到了9美元,一年半後甚至降到3.75美元。可能是因為融來的資金投入與招股項目不符(安進把融來的錢主要砸在Epogen研發上),使人們對生技產業信心動搖,加上股市大盤走低,給安進帶來了“最黑暗的日子”。另一家後來上市的生技公司Chiron的CEO氣得直罵安進壞了市場,連累他們的上市規模和股價都不得不減少一半。
資料顯示安進在1983年開始確立Epogen專案,但前期研究工作比這要早。從Epogen項目主要負責人林福坤的簡歷可知,他是1981年進入安進的,而且進入安進的業務目標直接就是EPO的研究。若按《制藥業真相》一書中所說的安進從哥倫比亞大學獲得EPO專利的授權,那麼安進與哥倫比亞大學的交易也應該在1981年。
林福坤的紅細胞生成素基因克隆技術是在1983年發明的,正是林福坤的研究取得了突破性進展,才促使安進下決心把錢都砸到Epogen上。
在安進最黑暗的日子裏,公司幾乎要破產,但有一家瑞典公司很識貨,企圖把安進買走,他們把安進的原始股東Tosco手中的安進股票全都盤走,不過很不幸,那家公司後來自己破產掉了,才使得安進沒有被改名換姓。
由於高科技生物藥物研發的高投入,股市融來的4300萬美元很不經花,安進便於1984年與日本最大的啤酒製造商麒麟公司(Kirin)拉上了關係,雙方同意成立合資的安進-麒麟公司,各占50%股份,將來合資公司可取得母公司安進的授權生產Epogen並在亞洲地區銷售,每年向安進繳納銷售額5%的版稅。此舉使得安進從麒麟公司方面獲得4450萬美元的資金。麒麟公司後來又與中國上海一家做房地產的鯤鵬公司合資成立麒麟鯤鵬公司,在中國生產Epogen和Neupogen,分別叫“利血保”和“惠爾血”。
究竟在1983到1985兩年多時間,安進是怎樣花掉那兩筆總額8750萬美元資金的,詳細情況不得而知,所有資料都說到了1985年,安進就支持不住了,頻臨破產。
就在安進最困難的時候,老牌醫藥公司強生(Johns&Johns,J&J)插了一手進來。
尚未找到資料證實安進與強生究竟是誰先找的誰,不過誰先找的誰已經不重要,重要的是,兩家公司事實上達成了一筆交易,安進得以渡過難關,但也由此留下了日後無休止的糾紛。
強生公司成立於1887 年,從賣嬰兒奶粉起家,慢慢擴展保健品、藥品市場,其風格很像中國的“同仁堂”, 總是以“笑面虎”處世,到處伸手,醫藥行業無所不包,是個名副其實的“大雜燴”。從低端產品起家的強生對高端的高科技制藥有種天然的嫉妒加嚮往的心理,很想涉足,又苦於貧寒的“非科班”身世,不敢自己起爐灶,可能正是強生的這種索求蠶食欲望,和為錢急得快要發瘋的安進一拍即合。
安進與強生的交易是在1985年達成的。當時安進對Epogen的適應症僅定位為“腎臟病人透析造成的貧血症”。其實安進自己也知道Epogen的適應症應該不止於此,比如癌症患者的貧血等,應該可以適用,但安進對此不大能把握。畢竟EPO產生於腎,Epogen專案針對腎臟病人當然最熟悉最有把握,而對癌症的應用則是另一個領域。更重要的是,增加一個適應症,無疑要增加一大筆臨床試驗研究費用,而自己主打的腎臟病人貧血症的臨床試驗研究費用還沒有著落,哪敢有那麼多心眼?
顯然是安進用Epogen的多種適應症來誘惑強生的,強生當然也不傻,會自己找專家論證,結論是很可行。於是安進就把Epogen的第二個適應症—癌症患者的貧血症賣給強生,強生從安進獲得Epogen的生產授權。
這筆交易價格,《制藥業真相》一書說是幾百萬美元,但許多文章資料則認為不止,有說1900萬的。若真是1900萬,那真是太巧合了,因為安進起家時融到的風險資金也是1900萬。但一份官方發佈的有關Epogen專利的檔資料說是1000萬美元,應該最可信。
強生既然是賣嬰兒奶粉起家的,對市場當然最拿手,與安進的交易中最在意的也是市場,當時雙方達成的協定是:安進的Epogen腎病貧血症必須完全壟斷美國市場,強生不得涉入,但美國以外的市場則不受此限制。
強生這一手實在是高。在市場行銷上,強生已經是老手,而還未有產品上市的安進連嬰兒都不夠格。美國以外,尤其是歐洲,也是大市場,強生早就建立了自己的銷售網,美國以外不受限制,無疑對自己有利。
安進當時可能也意識到日後會吃虧,也可能管不了那麼多,因為美國碗裏的都還沒有,哪顧得了去看全球的鍋?不管怎樣,協定就那樣達成了。安進即便有苦,也只能自己吞下肚,因為太需要強生那筆錢來開展腎病貧血症的臨床試驗研究了。
於是,安進拿到了強生的錢,臨床試驗研究順利進行,1989年,終於以Epogen原名獲得FDA的批准。而強生,則按協議開展癌症貧血症的臨床試驗研究,產品以“procrit”命名,於1990年獲FDA批准。結果兩種藥都大獲成功,強生付出極小的代價,至今已獲得超過300億美元的累積銷售額,按協定,強生每年須支付Procrit銷售額的10%作為版稅給安進,即便如此,強生仍然占了大便宜。這筆交易不僅是安進,也可能是高科技產業史上最不等價的交易,有如《聖經》上說的:為了一碗紅豆湯,出賣長子權。當然那碗紅豆湯對以掃和安進來說卻是性命攸關。
安進與強生的這筆交易發生在安進第二次通過納斯達克融資之前的1985年。其實,只要安進再忍幾個月,晚點和強生談交易,就不需要付出那麼大犧牲便宜強生了。可惜安進已經忍不下去,再吃虧也的吃那口奶認那個娘。
也許是天意註定安進命該如此。與強生達成交易協定後沒幾個月,股市就慢慢好了起來,安進的股價由最低點的3.75美元上升到1986年初的15.5美元。安進抓住時機,又在股市上操弄一把,該年3月,以手中的“豬只生長素”為交換條件,將230萬股股份按每股15元的溢價賣給SmithKlin公司,這次交易安進搞到了3450 萬美元。安進立即把錢投入Epogen的臨床研究,年底進入臨床3期,同時,“白軍”的Neupogen的研發也獲得輸血,加快研發步伐。
股市繼續好轉,1986年6月,安進的股價已大大超過發行價,達到26美元,到1987年4月,又漲到34美元。而此時Epogen的工業化生產工藝基本成熟,獲得美國專利,在利好刺激下,安進通過增發股票,籌集到7500萬美元(這個數字是CEO喬治說的,但有許多資料說是籌到1.2億美元)。從此,安進再也不必為錢發愁,很快走上高速發展之路。
安進從1980年成立起到1987年的數次融資匯總如下:
1981年:各家風險投資商1900萬
1983年:公司上市4300萬
1984年:與日本麒麟公司合資4450萬
1985年:與強生交易1000萬
1986年:出售股票3450萬
1987年:增發股票7500萬
總計:  22600萬
也就是說,安進總共投入了2億多資金,換回了從1989年至2007年累計超過900億美元的產品銷售額(包括自己研發的促紅、促白各自兩代4種藥及另一種並購來的藥),和累計超過220億美元的淨利潤(詳見後面表一、表二)

成功發達曲:紅、白大爆炸
1989年6月1日,這是安進歷史上最有紀念意義的日子,當日Epogen獲得FDA批准,宣告安進公司由被人哺養的“兒童”成長為自食其力的“青年”,第二天,安進立即發出第一批Epogen 到加州大學洛杉磯分校醫學中心,至6月份,短短的三個月之內就銷售了1600萬美元,此後銷售額直線上升。兩年後,促白細胞生成素Neupogen 也於1991年2月獲得FDA審批,同樣一問世就不同凡響,到1992年,兩種藥的銷售額突破了10億美元(各年份銷售額見表一)。安進公司的股價也扶搖直上,最高值曾突破100美元(由於市盈率太高,公司多次作了拆分),公司市值最高時也曾突破千億美元。1992 年,安進被選入財富500強,成為首家進入財富500的生物藥業公司。
對一紅一白這兩種當家藥,安進的研發可謂到了“敲骨吸髓”的程度,為防止專利到期後市場衰落,安進未雨綢繆,早早就開始兩種藥的換代產品研發。2001年,Epogen的換代產品、長效的基因突變型的Aranesp獲FDA批准上市,因其長效,免去患者不停用藥的麻煩,上市後比其老爹Epogen更搶眼。如果說當年Epogen上市之初還只是小當量爆炸的話,Aranesp一問世就大當量爆炸,第三個年頭銷售額就沖上15.44億美元。“紅軍”如此前赴後繼,“白軍”也不示弱,2002年,Neupogen的換代產品、聚乙二醇化的長效型G-CSF Neulasta面世,和Aranesp一樣,不斷表演出兒子比老爹強的好戲。
安進靠著這兩種藥搖身一變成為大公司。大公司就該有大公司的架勢,安進的面貌,從組織、人員、研發和生產設施等等可以說是“鳥槍換炮”,但更重要的還是後繼能力。兩種藥的老本是吃不了多久的,安進也很明白這一點,捨得花大錢投入研發,R&D的投入比例一向排在制藥界前列,目前臨床前或進入臨床的在研藥物多達40種,包括癌症、糖尿病、關節炎、紅斑狼瘡、肥胖等(有的已獲批上市),比如:

  1. 治療腎病併發症的Sensipar, 2004年3月投放市場,預期市場額7億美元。
  2. 減輕骨髓移植副作用的Kepivance,2004年12月投放市場,預期市場額3億美元。
  3. 治療腸癌的Vectibix(Panitumumab,單抗產品)。

最有市場潛力的當屬一種治療骨質疏鬆的新藥AMG162,若能成功取代現用的藥品,單
在美國的市場額就在50億美元以上。
但研發畢竟週期長、不確定因素多,最快速的取巧路子是把別人有潛力的成果占為己有。如同強生當年巧取自己的Epogen市場一樣,安進也學了一招,到處尋找趁人之危的機會。還終於被找到了。
2001年末,位於西雅圖的Immunex公司陷入了困境,安進的第三任CEO Kevin Sharer   瞅准機會,毫不猶豫就下手,但代價比當年強生貴多了,並購價格高達160億美元,創造了整個生物藥業界的紀錄。這一招倒真體現了安進的精明之處,安進終於從市場大學中學會了看貨,而Immunex 公司如同當年的安進一樣,對市場懵懵懂懂的。費了九牛二虎之力研發出來的、用於治療風濕性關節炎和脊柱炎的新藥Enbrel的市場被嚴重低估,造成生產能力不足,年銷售額在個位數的數億美元裹足不前。實際上除了8萬人在服藥外,至少還有4萬人在憤怒地等待,此外,該藥還有其他擴大適應症的潛力。精明的Sharer看准了這一些,說服公司下決心並購  。
並購消息一傳出,安進的股價猛跌了13%。但Sharer並不慌張,在並購協議簽訂之前,他早就派出百人專家團去到位於羅德島的工廠,幫助解決生產滯後的問題,並在2002年12月恢復並擴大了生產能力,比預定計劃提前了6個月。同時,該藥又被發現證實具有治療牛皮癬的功能,使得銷售額如同當年Epogen和Neupogen一樣,很快就成為“重磅炸彈”。
這樣,安進公司就有五種“重磅炸彈”藥在轟炸市場。嚴格說,只有三種:自生的EPO父子倆算一種,G-CSF父子倆算一種,領養的Enbrel是一種。

下表為1996年至2007年安進公司五種藥的市場情況:

 

表一:Amgen公司五種藥1996-2007年的市場銷售額
單位:億美元


年份

Epogen

Aranesp

Neupogen

Neulasta

Enbrel

五種藥合計

其他產品

總銷售

2007

24.89

36.14

12.77

30.00

32.30

136.10

7.01

143.11

2006

25.11

41.21

12.13

27.10

28.79

134.34

4.24

138.58

2005

24.55

32.73

13.04

22.00

25.73

118.05

2.17

120.22

2004

26.01

24.73

12.35

16.80

19.00

98.89

0.88

99.77

2003

24.35

15.44

12.70

12.52

13.00

78.01

0.67

78.68

2002

22.61

4.16

13.80

4.64

3.62

48.83

1.08

49.91

2001

21.09

0.14

13.46

 

 

34.69

0.42

35.11

2000

19.63

 

12.24

 

 

31.87

0.15

32.02

1999

17.59

 

12.57

 

 

30.16

0.27

30.43

1998

13.82

 

11.17

 

 

24.99

0.16

25.15

1997

11.61

 

10.56

 

 

22.17

0.03

22.20

1996

10.72

 

10.16

 

 

20.88

 

20.88

資料來源:Amgen公司2000、2005、2006 年報,2008年1月新聞公告

根據表格資料,可見從1996年至2001年,安進公司主要靠Epogen和Neupogen兩個重磅炸彈級藥物維持市場,每年的增長額只是個位數的數億美元級,從2001年開始,加入Aranesp、Neulasta、Enbrel三個新藥,市場迅速膨脹,每年的增長額達到兩位數的10-20億美元之間。但2007年的增長額又滑落到個位數,主要是FDA公告Epogen和Aranesp兩種升紅藥有可能導致心臟病和癌症,造成市場萎縮。對Epogen影響較小,全年銷售額僅下降1%;Aranesp影響較大,第四季度僅銷售8.27億美元,比2006年第四季度的11.06億美元急降25%,全年銷售額下降14%。
儘管2007年Aranesp銷售大幅下降,但Enbrel和Neulasta仍然保持較高的增長速度,而安進五大產品之外的另一產品,用於治療甲狀腺癌及腎臟病的Sensipar表現不俗,銷售額從2006年的3.12億美元上升到4.63億美元,增長44%,另一單抗產品Vectibix(Panitumumab,抗癌藥,治療直腸癌二線藥)也取得了1.7億美元的業績,這些使得全年產品總銷售額達到143.11億美元,仍比2006年的138.58億美元增長了4%。

下表為安進公司1991-2007的收入情況:

表二:Amgen公司1991-2007總收入與淨收入表
單位:億美元


年份

產品銷售收入

其他收入

總收入

R&D支出

Net Incom

2007

143.11

4.6

147.71

30.64

未知

2006

138.58

4.1

142.68

31.91

29.50

2005

120.22

4.08

124.30

23.14

36.74

2004

99.77

5.73

105.50

20.28

23.63

2003

78.68

4.88

83.56

16.55

22.59

2002

49.91

5.32

55.23

11.17

13.92

2001

35.11

5.05

40.16

8.65

11.20

2000

32.02

4.27

36.29

8.45

11.39

1999

30.43

2.97

33.40

8.23

10.96

1998

25.15

2.04

27.19

6.63

8.63

1997

22.20

1.81

24.01

6.31

6.44

1996

20.88

1.52

22.40

5.28

6.80

1995

 

 

19.40

4.52

5.38

1994

 

 

16.48

3.24

3.20

1993

 

 

13.74

2.55

3.83

1992

 

 

10.93

1.82

3.58

1991

 

 

6.82

1.21

0.98

資料來源:同表一

            由於拳頭產品Aranesp和Epogen前景不大看好,使得安進的股市也受了重挫,市值減少了250億美元,減幅達27%。為此該公司決定裁員12-14%,約2200到2600人。R&D經費也會有所縮減,2007年第四季度的支出,從2006年同比10.03億美元下降到7.85億美元,降幅22%,全年下降4%。對於2008年,該公司預計總收入在142億美元到146億美元之間,比2007年的147.71億美元略少。
除5大產品外,已上市的其他產品,目前單抗藥Vectibix表現一般,安進2008年1月的新聞公告宣佈該藥作為腸癌治療一線用藥的三期臨床已經在進行。Sensipar能否培育成重磅炸彈有待觀察。該公司另有兩個抗癌及輔助藥進入三期臨床研究:單抗藥Denosumab,將於2008年下半年進入預防乳癌骨轉移的三期臨床;血小板增生藥Nplate,FDA已經同意于上半年優先給予審查,該藥同時在歐盟、澳大利亞、加拿大進入藥審。
安進董事會主席兼CEO Kevin Sharer仍樂觀地表示2008年及以後公司將不斷前進。

安進隨想曲:專、恒的功力
           點擊安進公司網站,找到該公司價值觀,其第一條為:以科學為基礎(Be Science-Based),第二條為:強力競爭並勝出(Compete Intensely and win)。
這兩條公司價值理念,可概括為專業加競爭,但競爭不是一次兩次一年兩年,“永續經營”可以說是所有公司共同的願望,這就需要一個恒心。因此,用專業加恒心概括安進的發家史,應該更為確切。
首先是專業,安進以高科技生物技術起家並獲得成功,專業素質非常重要。如前所述,當初他們也策劃了好多項目,但最終都放棄,一個心眼撲在Epogen上,大筆大筆的錢往裏砸,砸錢時心裏不慌手不發抖嗎?若心裏沒底,誰都會害怕。安進之所以敢於砸,就在於精確的專業告訴他們:錢砸下去,還會回來的,不僅回來,還會滾回一大把!後來的發展果然如此。Epogen ,連同其親兄弟Neupogen,被譽為高科技商業化的典範,當之無愧。
有了專業,還必須有恒心。制藥業是個長週期的產業,一個新藥研發,動輒七八年十幾年,在這個長週期裏,自身的試驗研究,市場變化,常有起落反復,你能堅持住自己的信念嗎?這對誰都是嚴峻的考驗。安進的成功,也很大程度上歸功於他們的堅持。這種堅持從一開始就表現出來:為了說服喬治來出任CEO,兩個公司創辦人Bill Bowes和Raymond Baddour花了大半年時間做工作,大有中國三國時期劉備三顧茅廬才請到諸葛亮出山的精神,終於做通了喬治的工作,這就是為什麼安進成立於1980年,直到1981年才開始運作的原因。如若沒有喬治這個CEO,安進很可能就早早夭折掉了。而喬治也很堅持,EPO項目最先是誰動議的雖未見資料,但有一點可以肯定,CEO喬治無疑起了很大作用。而且在安進最困難的時候他也沒有甩手不幹,而是把整個基礎都打好了,剛剛收割點成果就退休。
儘管“紅軍”Epogen和Aranesp的銷售最近遇到了些麻煩,被FDA通告存在引起癌症和心臟病的風險,但不意味著兩種藥就會被淘汰,Epogen畢竟已經銷售了快20年,安全還是主要的。除非有別的更好更安全的新藥問世,否則兩種藥都不會走到絕路。目前為止,和Epogen、Aranesp有糾紛和競爭的,都是同類型藥物,尚未見到革命性的、不同類型的替代藥物出現的苗頭。
“白軍”Neupogen和Neulasta方面,去年以來也相繼發現一些安全問題,比如存在過敏、脾臟破裂、鐮狀細胞紊亂、急性呼吸窘迫綜合症等風險,以及臨床試驗時就暴露的諸如骨痛等多種不良副反應等。其實白軍存在的最大風險,主要還在於會被不同類型的新藥所取代。
最有可能取代Neupogen和Neulasta(以下簡稱“二Neu”) 的,是完全不同類型的藥。具體說,是一些從天然植物提取的活性物質藥物。在中國大陸,其實早於二“Neu”之前,就不斷有配合癌症化療提升白血球的中藥製劑出現,但基本上沒成氣候。
天馬藥業集團運用獨創的“選擇性寡單體代謝藥物”和“提高口服製劑生物利用度”兩大技術平臺研製的、以天然植物活性物質達瑪烷苷元為原料藥的注射劑PandiMex(博迪克),經在歐洲喬治亞共和國國家腫瘤中心所作的正規臨床試驗研究表明,在癌症患者化療後的骨髓恢復適應症上,綜合療效優於二“Neu”,博迪克完全具備實力和二“Neu”一搏。
我們即將開展的向美國FDA新藥申報的臨床試驗,就是以二“Neu”為競爭目標。我們的信念是堅定的,如同對手的企業價值一樣:強力競爭並勝出!借鑒學習也是競爭,對手是可尊敬的、值得我們學習的對手,研究對手的發展史,大可為我們自己樹立一個奮鬥目標:,競爭安進,追趕安進,超過安進!

           
附錄: Epogen專利糾紛
       安進的第一個當家藥Epogen先天就註定了無法安穩度日,出世後必得官司纏身。
如前所述,安進當年與強生的交易留下了後患,Epogen熱銷之時,強生生產的與Epogen完全相同但不同商品名的Procrit也跟著水漲船高,安進是越看越有氣,那筆大錢本來明明是我的,怎就讓你拿了點小錢就沾走了我的大便宜?於是與強生齟齬不斷,1996年時甚至對簿公堂,安進控告強生在美國市場的越界銷售行為(隨著市場擴大,實際銷售中腎病應用與癌症應用有時很難分清或故意分不清),但法院裁決結果並未削弱強生,兩種藥仍然各自半分天下。
安進有氣也沒辦法,於是變通辦法研發換代產品擠壓強生的市場,當然主要的還是為自己的第一代EPO藥物Epogen專利到期後繼續佔領市場未雨綢繆,又研發出第二代突變型的EPO Aranesp,於2001年獲FDA批准,投放市場。果然,此藥一出,強生的Procrit的銷售額立即下滑,由最高峰的2002年的42億美元,逐年下滑至2007年的30億美元以下。這回輪到強生急了,入稟法院控告安進不當競爭,以“捆綁銷售”的方式強迫診所使用Aranesp,故意擠壓Procrit的市場。目前兩造官司仍在繼續。
此外,在安進研發Epogen的同時,哈佛大學兩名科學家也以不同方式在研究EPO,並且組成一家名為Genetics Institute( GI)的公司,Epogen成功後,那兩名科學家氣不過,入稟法院控告Epogen覆蓋了他們的研究成果,但波士頓地方法院判決GI敗訴,鞏固了Epogen 的壟斷地位。由於失敗,GI公司從此就消失了,不過,那兩名科學家將他們的成果在歐洲申請了專利。
這下同樣給安進留下隱患,進入本世紀後,瑞士制藥業巨頭Roche(羅氏)根據GI的專利,生產出貧血藥NeoRecormon,開始在歐洲銷售。不僅如此,羅氏還把Epogen進行聚乙二醇化修飾,于2006年開發出新一代產品CERA,效果比安進基因突變型的Aranesp高一倍(Aranesp一周或兩周使用一次,而CERA四周才注射一次),同時向FDA和歐盟申請新藥。
安進豈能讓別人切走自己的大餅?於是奔入法院控告羅氏侵權,2007年底,美國方面判決羅氏敗訴,但歐洲方面官司還有的打。
此外,安進成名後引來的敵手還有:
美國一家名為Transkaryotic Therapies(TKT)的公司通過啟動人類細胞培養處於休眠狀態的促紅細胞生成素(EPO)基因,生產出EPO。因而TKT公司認為,安進公司在後來對EPO的專利申請中,不恰當地將TKT公司所作的研究也覆蓋其中。但情況如同GI對安進的控告一樣,2001年,波士頓聯邦地方法院法官作出裁決,TKT敗訴。
            無獨有偶,TKT公司在歐洲也占了上風。2005年TKT公司被英國塞拉制藥公司(Shire  Pharmaceuticals)以16億美元收購。塞拉制藥公司表示,該公司將在歐洲銷售貧血治療藥物Dynepo。
另一些也在研究貧血藥的小公司則想方設法繞開強大的安進,比如:
位於三藩市南部地區的一家名為FibroGen的公司開發的貧血治療藥物並不是一種EPO產品,是一種藥丸而非一種注射性蛋白質。與EPO相比,它有可能給病人帶來更大的便利,而且價格也便宜得多。在早期臨床試驗中,該藥顯示出了良好的治療效果。不過,該藥在理論上還存在某些安全性問題,因而預計在2009年之前,該藥不會上市銷售。而安進公司目前正在與FibroGen公司商談,打算收購FibroGen,或爭取能准許使用FibroGen公司的這一產品。
     位於加州帕洛阿圖市的Affymax公司也值得關注。該公司正在對一種小型蛋白質進行中期試驗,該蛋白質雖然模仿了EPO,但結構與EPO並不相似。
      此外,還有2家公司也在試圖繞開安進公司用哺乳動物細胞生產EPO的專利。其中,位於賓夕法尼亞州的Neose Technologies公司正在嘗試使用昆蟲細胞,而新罕布什爾州的GlycoFi公司已經用酵母生產出了EPO。
     位於美國佛羅里達州的DNAPrintGenomics公司則獲得了由波士頓Beth Israel Deaconess醫學中心的亞瑟·塞特科斯基研究的一項成果。塞特科斯基發現,兩種關聯的EPO分子化合物,其功效要強于單一的EPO分子化合物。
總之,Epogen為安進立下了汗馬功勞,也樹立了許多敵手,成名後的安進憑著財大氣粗左砍右殺,紛紛把敵手擊敗,維持了壟斷地位。但Epogen最大的敵人卻是它自身,如前所述,若安全性問題嚴重,最終定會自己把自己打敗。另外,由壟斷產生的高昂價格越來越引起民眾的公憤,若民怨太大,官方有可能放棄對安進的厚愛,開放競爭。

主要資料來源:
Google search: the story of Amgen,From Alchemy to IPO:The Business of Biotechnology
Http://www.biopharma.com/Epogen_Procrit.pdf
制藥業的真相-產品與市場-涼白開,http://bbs.tpxz.com/bbs/viewthread.php?tid=8470
Google search: Amgen annual report 2000,2005,2006